Hétérogénéité tumorale contrôlée dans une co

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13648 (2023) Citer cet article

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La résistance au traitement du cancer est causée par la présence de divers types de cellules et l’hétérogénéité au sein de la tumeur. Les interactions cellule tumorale-cellule et cellule-microenvironnement jouent un rôle important dans la progression et l'invasion tumorale, ce qui a des implications importantes pour le diagnostic et la résistance à la chimiothérapie. Dans cette étude, nous développons des modèles in vitro bio-imprimés en 3D du microenvironnement tumoral du cancer du sein constitués de cellules co-cultivées distribuées dans une matrice d'hydrogel à architecture contrôlée pour modéliser l'hétérogénéité tumorale. Nous émettons l’hypothèse que la tumeur pourrait être représentée par une construction d’hydrogel de co-culture chargée de cellules cancéreuses, alors que son microenvironnement peut être modélisé dans une puce microfluidique capable de produire un gradient chimique. Des cellules cancéreuses du sein (MCF7 et MDA-MB-231) et des cellules épithéliales mammaires non tumorigènes (MCF10A) ont été intégrées dans les hydrogels d'alginate-gélatine et imprimées à l'aide d'une bio-imprimante par extrusion multi-cartouches. Notre approche permet un contrôle précis de la position et de la disposition des cellules dans un système de co-culture, permettant ainsi la conception de diverses architectures tumorales. Nous avons créé des échantillons avec deux types de cellules différents à des emplacements initiaux spécifiques, où la densité de chaque type de cellule a été soigneusement contrôlée. Les cellules ont été mélangées au hasard ou positionnées en couches séquentielles pour créer une hétérogénéité cellulaire. Pour étudier la migration cellulaire vers un agent chimioattractif, nous avons développé un microenvironnement chimique dans une chambre avec un gradient chimique progressif. À titre de preuve de concept, nous avons étudié différents modèles de migration de cellules MDA-MB-231 vers le gradient du facteur de croissance épithélial en présence de cellules MCF10A dans différents ratios à l'aide de cet appareil. Notre approche implique l’intégration de bio-impressions 3D et de dispositifs microfluidiques pour créer diverses architectures tumorales représentatives de celles trouvées chez divers patients. Cela constitue un excellent outil pour étudier le comportement des cellules cancéreuses avec une résolution spatiale et temporelle élevée.

Le cancer du sein est le cancer le plus répandu chez les femmes et le deuxième cancer le plus répandu1. Il y a eu plus de deux millions de nouveaux cas en 2018, et plus de 30 % de ces femmes sont décédées1. L’agressivité du cancer du sein pourrait être due à l’hétérogénéité connue des tumeurs du sein2. Une hétérogénéité tumorale a été observée parmi les patientes (hétérogénéité inter-tumorale) et dans chaque tumeur individuelle (hétérogénéité intratumorale), ce qui conduit à une agressivité du cancer du sein et à des difficultés de traitement3. Étant donné que la tumeur peut être constituée de populations de cellules cancéreuses phénotypiquement différentes et possédant des propriétés différentes, l’échantillon de tumeur obtenu par biopsie ne représente pas la composition exacte de la tumeur. Dans le cas d'hétérogénéité intratumorale, la tumeur est constituée de différentes populations cellulaires phénotypiques, qui peuvent être identifiées par différents phénotypes cellulaires, densité cellulaire ou leur localisation dans la tumeur4,5.

Les modèles conventionnels manquent d’hétérogénéité cellulaire spatiale du cancer du sein et dépendent généralement de stimuli ou de stress externes, ce qui les rend difficiles à utiliser dans la formation et l’étude des tumeurs physiologiques6. Les modèles de culture bidimensionnels (2D) ne peuvent pas non plus imiter l'hétérogénéité et le microenvironnement de la tumeur7, tandis que la croissance tumorale in vivo se produit dans un environnement tridimensionnel (3D) dans lequel les cellules cancéreuses sont en contact constant et intime avec la matrice extracellulaire (MEC). et d'autres cellules. Le développement de modèles de cancer 3D offre des avantages économiques et éthiques pour la prédiction de la réponse tumorale au traitement en reproduisant des aspects importants des tumeurs, tels que la présence de gradients d'oxygène et de nutriments, les interactions cellule-cellule, la pénétration des médicaments et les sous-populations de cellules au repos8. De plus, les modèles 3D in vitro comblent le fossé entre les études 2D et in vivo, réduisant ainsi le nombre d'animaux sacrifiés dans les études précliniques9. En ajoutant un système microfluidique à une culture 3D dans un système dit de tumeur sur puce, la récapitulation du TME devient encore plus précise, fournissant des informations précieuses sur la biologie du cancer10,11.